Sacubitril/valsartan（商品名 Entresto）是由 valsartan 與 sacubitril 組成的「血管張力素受體－腦啡肽酶抑制劑」（angiotensin receptor–neprilysin inhibitor, ARNI）。在人類部分型態的心臟衰竭中，ARNI 已有大型隨機試驗支持；但在犬的黏液樣二尖瓣退化性疾病（myxomatous mitral valve disease, MMVD）中，目前仍屬於證據正在累積、尚未成為 ACVIM 共識標準治療的用藥。1,9

目前犬隻資料確實出現一些令人期待的訊號，包括抑制腎素－血管張力素－醛固酮系統、短期心臟逆向重塑，以及在 2026 年回溯性病例系列中出現較長存活與活動力改善的訊號。2–4 但這些結果還不能證明 sacubitril/valsartan 一定能延長 MMVD 犬壽命，更不能把它當成 furosemide 或 torsemide 的替代品。

目前最合理的定位：慢性心衰竭中的附加／替代神經荷爾蒙調節策略，而不是急性肺水腫的利尿劑替代品。

Sacubitril/valsartan 是什麼？

這顆藥同時做兩件事。Valsartan 阻斷血管張力素 II 的 AT1 受體，可減少血管收縮、鈉水滯留與醛固酮相關作用；sacubitril 則抑制 neprilysin，讓體內原本會促進利鈉、血管舒張與 cGMP 訊號的內源性胜肽不那麼快被分解。5

因此 ARNI 的核心概念不是「更強的利尿藥」，而是同時壓低一部分促進心衰竭惡化的神經荷爾蒙訊號，並保留身體本身較有利的利鈉與血管舒張路徑。這個機轉在犬的實驗與藥理研究中有支持，但機轉合理不等於已經證明臨床預後一定更好。5,6

目前犬隻在哪些狀況會考慮使用？

已發生鬱血性心臟衰竭的 Stage C MMVD

最直接的自然發生疾病資料來自已經發生心衰竭的犬。2021 年一項 21 隻 Stage C MMVD 犬的前瞻性、隨機、單盲研究，讓兩組犬都繼續 pimobendan 與 furosemide，再比較 sacubitril/valsartan 與 ramipril。四週後，ARNI 組在左心房與左心室部分尺寸指標上出現較明顯的逆向重塑；但 NT-proBNP、血壓、心電圖與尿液 aldosterone/creatinine 並沒有顯著組間差異。3

這代表目前較合理的臨床定位，是在已經接受標準心衰竭治療、病況穩定後，討論是否以 ARNI 作為神經荷爾蒙調節的一環，而不是在肺水腫發作時先用它取代 furosemide。1,3

Stage D、反覆失控或需要不斷加強利尿的犬

2026 年的單院回溯性研究納入 50 隻 MMVD 造成鬱血性心臟衰竭的犬，其中多數是病程進展較重的 Stage D；所有犬都持續使用 pimobendan，部分犬同時需要 torsemide、hydrochlorothiazide、sildenafil 或抗心律不整藥物。研究作者的實務上，sacubitril/valsartan 常在疾病已明顯進展或持續惡化、原本治療不易穩定時加入。4

因此對反覆肺水腫、利尿劑需求持續上升、已接近或進入 Stage D 的個案，ARNI 可能是一個值得心臟科醫師討論的附加選項。不過這種用法目前主要建立在小型臨床試驗、回溯性資料與專科經驗上，尚沒有大型隨機試驗證明它可以降低再住院、減少肺水腫復發或延長壽命。4

還沒心衰竭的 Stage B2 呢？

2018 年只有 13 隻 Stage B2 MMVD 犬的雙盲、安慰劑對照先導試驗。30 天內，sacubitril/valsartan 組的尿液 aldosterone/creatinine 上升幅度較小，顯示 RAAS 抑制訊號；但 NT-proBNP、心臟超音波、胸腔 X 光、血壓與一般腎臟生化並沒有顯著組間差異，也沒有任何臨床終點資料。2

所以目前不能把這篇研究解讀成「Stage B2 應該改用 Entresto」。2019 ACVIM MMVD 共識在 Stage B2 有強證據支持的是 pimobendan；ARNI 並未被列為例行標準治療。1

我們目前可以期待什麼？

可以期待一：短期逆向重塑的訊號

2021 年 Stage C 研究最清楚的訊號，是四週內 LA/Ao、LVIDDN、EDVI 與 ESVI 等超音波指標較 ramipril 組改善。3 這值得重視，因為左心容量負荷與心臟擴大是 MMVD 病程的重要部分；但研究只有 21 隻犬、追蹤四週，而且主要終點不是死亡、肺水腫復發或住院。

可以期待二：RAAS 與利鈉胜肽相關生理作用

Stage B2 先導試驗顯示尿液 aldosterone/creatinine 的變化受到抑制；另外，健康犬的藥理研究也觀察到 sacubitril/valsartan 可增加 cGMP、降低 aldosterone。2,5 這些資料讓「為什麼它可能有幫助」更有生理學基礎，但仍不等於已證實臨床存活效益。

可以期待三：長期耐受性看起來不差，但存活只是訊號

2026 年回溯性研究中，50 隻犬使用 sacubitril/valsartan 的平均最終劑量約 18.1 ± 5.4 mg/kg、每 12 小時一次；45 隻納入存活分析的犬，從第一次鬱血性心臟衰竭開始計算的中位存活期為 577 天。Stage C 犬為 1,149 天，Stage D 犬為 446.5 天。4

這些數字很吸引人，但研究沒有同期對照組，也不是隨機分派；不同犬的利尿劑、sildenafil、抗心律不整藥物與疾病嚴重度都不同。作者自己也指出，和過去研究直接比較很困難。4 因此精確的說法應該是「出現值得進一步驗證的長期存活訊號」，而不是「已證明 Entresto 可延命」。

同一研究中，83% 有紀錄的家長回報犬隻活動力或運動耐受度改善。4 但研究沒有使用經驗證的生活品質問卷，這一項是家長主觀回報，不能和隨機試驗的硬性臨床終點視為相同證據強度。

目前不能合理期待的事

• 不能期待它在急性肺水腫時取代 furosemide 或其他強效利尿治療。1

• 不能宣稱已證明降低心衰竭再住院、心因性死亡或全因死亡。4

• 不能宣稱一定可以把 furosemide／torsemide 劑量降下來；目前缺乏以「減少利尿劑需求」為主要終點的對照研究。

• 不能把心臟尺寸縮小直接等同於壽命延長。3

• 不能把人類 PARADIGM-HF 的存活效益直接套用到 MMVD 犬。9

和傳統利尿劑治療到底差在哪裡？

利尿劑：先把已經累積的水移出去

Furosemide、torsemide 的主要任務是促進腎臟排鈉排水，讓肺水腫或體腔積液下降。對正在喘、胸腔 X 光顯示肺水腫的 Stage C 犬而言，這是處理鬱血的核心治療；ACVIM 共識也把 loop diuretic 列為急性與慢性 Stage C、以及 Stage D 的重要基礎治療。1

它的優點是臨床效果快、對「有沒有水」這件事非常直接；代價則是可能出現脫水、氮血症與電解質異常，而且隨著疾病進展可能需要提高劑量或改用更強、作用較久的利尿策略。1

Sacubitril/valsartan：比較像調整讓心衰竭持續惡化的訊號

ARNI 的目的不是單純增加尿量，而是調節 RAAS、血管張力與內源性利鈉胜肽系統，理論上可能降低後負荷、減少鈉水滯留驅動、抑制醛固酮與部分重塑。5,6 它可能產生一定的利鈉作用，但目前沒有證據支持用它處理急性肺水腫。

最能說明兩者差異的其實是 2021 年 Stage C 試驗：所有犬都仍然使用 furosemide 和 pimobendan，研究只是把 sacubitril/valsartan 與 ramipril 作比較。3 換句話說，現有研究本身就是把 ARNI 放在「標準利尿治療之上」評估，而不是拿它和利尿劑二選一。

所以用了 ARNI，就可以少吃利尿劑嗎？

目前沒有足夠證據這樣說。若犬隻在追蹤中因肺水腫控制良好而能逐步降低 loop diuretic，這可以是整體治療成功的一部分，但不能自動歸功於 ARNI；飲食鈉、腎功能、疾病自然波動、其他藥物與家長給藥執行度都會影響利尿需求。

臨床上更重要的是依睡眠呼吸速率、呼吸努力、胸腔影像、腎臟數值與水分狀態調整利尿劑，而不是為了「證明 Entresto 有效」而主動硬降利尿劑。

研究是不是大多由廠商贊助？

這題不能簡化成「是」或「不是」。Sacubitril/valsartan 最早的重要犬隻藥理與實驗性心衰竭資料，確實有明顯的 Novartis 參與；但幾篇最重要的自然發生 MMVD 犬臨床研究，並不是由製造商直接贊助。

和廠商關係較明確的研究

2019 年健康犬／低鈉飲食誘發 RAAS 活化的藥理研究，多位作者當時任職 Novartis 或相關研發單位，研究亦由 Novartis 支持。5 2020 年犬實驗性心腎症候群研究則部分接受 Novartis Corporation 研究經費，主要作者亦申報 Novartis 研究補助、差旅與顧問相關利益。6

較獨立的自然發生 MMVD 犬研究

2018 年 Stage B2 隨機雙盲先導試驗由 ACVIM Cardiology Pacemaker Grant 與 Auburn University 內部經費支持，作者申報無利益衝突。2 2021 年 Stage C 研究由 Thailand Research Fund 支持，並申報無商業或財務利益衝突。3

2026 年 50 隻 Stage C／D 犬回溯性研究，作者在論文中申報沒有利益衝突、也沒有研究經費來源。4 因此若問「目前 sacubitril/valsartan 在 MMVD 犬的臨床證據是不是大多由廠商贊助？」較精確的答案是：不是；但早期機轉與轉譯研究確實有重要的廠商參與。

廠商贊助本身不等於研究錯誤。真正要一起看的是研究是否隨機、是否有盲法與對照、樣本數、追蹤時間、終點是否臨床重要，以及結果是否被獨立團隊重複。就這些標準而言，現在最大的限制反而是「犬隻臨床試驗仍然很小、很短，而唯一較長期的存活資料是沒有對照組的回溯性研究」。2–4

除了廠商相關研究，還有其他支持數據嗎？

有，而且可以分成「自然發生 MMVD」與「間接機轉資料」兩層。自然發生 MMVD 方面，2018 與 2021 兩項研究都不是製造商直接贊助，分別提供 RAAS 抑制與短期逆向重塑訊號。2,3 2026 回溯性病例系列則提供長期耐受性與存活的假說生成資料。4

間接資料方面，2024 年 5 隻健康犬研究在 20 mg/kg、每 12 小時一次、四週後觀察到腎血漿流量增加、後期 GFR 增加與收縮壓下降。7 2022 年以犬心房快速刺激模型研究 ARNI 對心房電氣不穩定的影響，也提供不同面向的生理支持。8 這些研究可以增加生物學合理性的信心，但都不能取代自然發生 MMVD 心衰竭犬的大型臨床試驗。

2020 年實驗性心腎症候群犬研究顯示 ARNI 可改善左心室收縮功能、部分心肌與腎損傷生物標誌，以及心肌粒線體能量生成；但這是人工建立的心衰竭／腎功能異常模型，而且部分受 Novartis 支持。6 因此它更適合作為「機轉支持」，不是 MMVD 犬臨床療效證明。

可能有哪些副作用與監測重點？

2026 年 50 隻 CHF／MMVD 犬的回溯性資料中，3 隻（6%）在開始用藥附近出現被歸因於 sacubitril/valsartan 的不良事件：2 隻有腸胃道症狀，其中 1 隻因此停藥；另 1 隻出現具臨床意義的進行性氮血症而停藥並接受腎臟支持治療。4

研究中開始用藥後 7–14 天，整體 BUN、creatinine 與收縮壓沒有顯著惡化；但在較長期的最後一次追蹤，BUN、creatinine 較前上升，而收縮壓較低。4 這些變化不能全部歸因於 ARNI，因為病犬同時有進行性心衰竭與慢性利尿治療；但也正因如此，實務上必須持續監測。

• 血壓：尤其原本血壓偏低、近期大幅加強利尿或食慾不佳的犬。

• 腎功能與水分：BUN、creatinine，必要時 SDMA、尿液與臨床水分狀態。

• 電解質：尤其鉀離子，並依利尿劑、spironolactone 與腎功能個別調整。

• 食慾、嘔吐、腹瀉、精神與活動力。

• 睡眠呼吸速率與是否再次出現呼吸費力；這仍是判斷鬱血是否控制的重要家庭監測。

研究中的劑量怎麼看？

目前並沒有被大型臨床試驗確立的犬用標準劑量。2018 與 2021 的自然發生 MMVD 研究大致使用總複方約 20 mg/kg、每 12 小時一次。2,3 2026 回溯性研究則依腎功能與先前是否使用 ACE inhibitor 從較低劑量開始，逐步上調到約 15–30 mg/kg、每 12 小時一次的目標範圍，平均最終劑量為 18.1 mg/kg、每 12 小時一次。4

這些數字是研究與特定心臟科團隊的使用方式，不是家長自行換算或調藥的依據。尤其同時使用高劑量利尿劑、spironolactone、ACE inhibitor／ARB，或已有低血壓、脫水、氮血症時，起始與調升策略都需要個別化。

怎麼判斷「有沒有效」？

• 先看鬱血是否穩定：睡眠呼吸速率、呼吸努力、肺水腫復發與是否需要急診救援。

• 看整體用藥需求的趨勢：利尿劑是否持續需要上調，而不是用單次劑量變化下結論。

• 看腎臟與血壓是否能承受治療：不要只追求心臟數字變漂亮。

• 心臟超音波可追蹤左心房、左心室容量負荷與重塑，但尺寸變小不等於已證明延長壽命。3

• 活動力與生活品質值得追蹤，但最好和呼吸、腎功能、血壓及影像一起判讀。4

如果同一時間也調整了 furosemide／torsemide、pimobendan、spironolactone、sildenafil 或飲食，就必須承認很難把改善完全歸因於單一藥物。

常見迷思

迷思一｜「它會增加 natriuretic peptide，所以就是比較高級的利尿劑」

不對。ARNI 的確會影響利鈉胜肽系統，但現有犬隻 CHF 研究是在 furosemide 等標準利尿治療上加用 ARNI；沒有證據顯示它能取代急性或慢性的 loop diuretic。1,3,4

迷思二｜「2026 研究中位存活 577 天，所以已證明延長壽命」

不對。577 天來自沒有同期對照組的回溯性病例系列；研究犬同時接受多種治療，而且死亡原因中有不少是非心因性。4 這個數字適合用來規劃下一步前瞻性研究，不適合直接當作藥物的因果療效。

迷思三｜「只要研究有 Novartis 參與就不能信」

也不對。利益衝突是判讀研究時的重要資訊，但不能取代研究設計本身。這個領域確實有 Novartis 支持的早期機轉研究；同時也有 ACVIM／大學、泰國公共研究基金與無外部經費的臨床資料。2–6 更合理的結論是：目前證據有多個來源，但整體臨床證據量仍不足。

給家長的結論

Sacubitril/valsartan 不是毫無根據的新奇藥物。犬隻已有隨機試驗、自然發生 MMVD 的短期臨床資料，以及 2026 年較長期的回溯性使用經驗；從機轉、短期逆向重塑與耐受性來看，都有值得期待的訊號。2–4

但目前它仍不是 ACVIM MMVD 共識中的標準核心用藥，也沒有大型、長期、隨機對照試驗證明可以降低肺水腫復發、住院或死亡。1,4 對已發生 CHF、尤其治療逐漸複雜或反覆失控的 Stage C／D 犬，它可以是心臟科醫師個別化討論的附加策略；真正救急、控制肺水腫的利尿劑仍然不可被它取代。

若要使用，最重要的不是「加上一顆人醫新藥」本身，而是把它放進完整的心衰竭管理：持續追蹤睡眠呼吸速率、影像、血壓、腎功能、電解質、活動力與利尿需求，並隨病程調整整體治療。